Por: Mariana Mendonça (IC-FAPERJ), Noemi de Jesus Hiller (Doutoranda PPGQ-UFF), Nayane Abreu do Amaral e Silva (Doutoranda PPGQ-UFF), Drª. Daniela de Luna Martins (PPGQ-UFF)
Revisado por: Dr. Leandro Lara de Carvalho (IMQ – CM UFRJ Macaé, leandrolara10@yahoo.com.br, http://lattes.cnpq.br/9677921464929562), Drª. Thais Barreto Santos (UFF - Universidade Federal Fluminense, barreto.thais2006@gmail.com, http://lattes.cnpq.br/3333099667634402)
Faz mais de 120 anos que o alemão Heinrich Emil Albert Knoevenagel (Figura 1) descobriu uma reação que revolucionaria a química orgânica sintética e a maneira como os químicos obtinham ligações C=C. Essa reação pioneira foi tão importante que, posteriormente, foi chamada de condensação de Knoevenagel, em homenagem ao seu descobridor. [1]
Por ser altamente versátil, eficiente, escalonável e confiável, a condensação de Knoevenagel ainda é amplamente utilizada tanto no laboratório, como na indústria química. Portanto, essa reação é uma ferramenta muito importante para o químico atuante em Síntese Orgânica. Vamos conhecê-la?
Em seu trabalho inicial, Knoevenagel estudou a condensação entre o dietilmalonato e o formaldeído catalisada pela dietilamina, obtendo como produto o bis-aduto malonato de dietila (Esquema 1A). Posteriormente, visando obter alcenos substituídos, Knoevenagel desenvolveu uma metodologia empregando a piperidina como catalisador. Nessa reação, o acetoacetato de etila foi condensado com benzaldeído a 0 °C, obtendo-se um único produto: o 2-benzilideno-3-oxobutanoato de etila (Esquema 1B). [1b] [2]
Esquema 1 - Reações iniciais de Emil Knoevenagel [1], [2]
Em termos gerais, atualmente, a condensação de Knoevenagel é a reação de aldeídos ou cetonas com compostos que possuem uma unidade CH2 (metileno) ácida (metileno ativo), na presença de bases fracas, para formar produtos α,β-instaurados (Esquema 2). [2], [3] Neste processo, elimina-se uma molécula de água, daí o nome condensação. A remoção da água do meio de reação desloca o equilíbrio no sentido dos produtos e isso pode ser feito pela adição de peneiras moleculares ou outros agentes desidratantes, ou ainda, por destilação azeotrópica.
Esquema 2 - Reação de Knoevenagel [2]
Os compostos ditos com metilenos ativos são aqueles que possuem a unidade CH2 ligada a grupos retiradores de densidade eletrônica (GRE) (C=O, CN, CO2R etc) capazes de estabilizar a base conjugada, ou seja, são compostos com metilenos ácidos (Esquema 3).
Esquema 3 - Acidez dos metilenos ligados a diferentes grupos retiradores de elétrons (GRE) [4], [5]
Nessa reação, forma-se uma C=C e considera-se que solventes polares apróticos, como a N,N-dimetilformamida (DMF), possam ser vantajosos no processo de eliminação 1,2 que gera a ligação dupla. É possível formar diastereoisômeros E e Z. Normalmente, o produto majoritário é o termodinamicamente mais estável e a seletividade depende de fatores espaciais. [2]
Os aldeídos e cetonas atuam como eletrófilos (E) nesta reação, sendo que os aldeídos comumente são mais reativos que as cetonas exatamente por serem, de forma geral, melhores eletrófilos: menos impedidos e com o carbono mais eletrofílico (pobre em elétrons). [4] A reação de Knoevenagel pode ser considerada uma modificação da reação aldólica. [6] Na reação de Knoevenagel catalisada por base, esta pode abstrair um hidrogênio do metileno ativo, formando uma base conjugada nucleofílica (Nü-) que ataca o eletrófilo (E) (aldeído ou cetona). [7] O produto desta adição é um intermediário tetraédrico negativamente carregado, que é protonado a seguir. A remoção do segundo H+ do metileno ativo pela base, e eliminação de OH- como grupo de saída é a etapa onde a ligação C=C é formada (Esquema 4). Ao final, a base é restituída e o OH- liberado é transformado em H2O, de forma que podemos dizer que a água foi eliminada no processo, ou seja, houve desidratação.
Esquema 4 - Exemplo de mecanismo para reação catalisada por bases [7]
Na condição "clássica" da reação de Knoevenagel, utilizam-se aminas como catalisadores. [3] Diversos tipos de catalisadores já foram empregados na literatura, todavia as aminas primárias, secundárias ou terciárias ou ainda, sais de amônio são mais comuns. Aminas são bases fracas (pKa do ác. conjugado ≈ 9-11) e sua basicidade está correlacionada com a presença de um par de elétrons livres no átomo de nitrogênio. Quanto mais concentrada esta densidade eletrônica no átomo de nitrogênio, mais forte é essa base. Sendo assim, teoricamente, a ordem de basicidade aumentaria da amônia (menos básica) até as aminas terciárias (mais básica). Entretanto, outros fatores devem ser levados em consideração na determinação da basicidade de uma espécie. Por exemplo, em soluções aquosas, essa ordem de basicidade não segue o esperado e as aminas secundárias possuem uma basicidade superior à das terciárias. [8] Essas questões são levadas em consideração dependendo do solvente escolhido. Usualmente, solventes orgânicos como o tolueno, piridina, tetrahidrofurano (THF) e DMF são empregados e aminas terciárias como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina e trietilamina são predominantes. As aminas também podem ser combinadas com ácidos de Lewis (amina + TiCl4, p.ex.). [9] Ácidos de Lewis como o ácido bórico, [10] o perclorato de magnésio [11] e o cloreto de nióbio (V) [12] já foram relatados na literatura como possíveis catalisadores na reação de Knoevenagel. Propõe-se que o ácido de Lewis aumente a acidez do metileno ativo por coordenação com o oxigênio ou nitrogênio do GRE ligado ao metileno ativo. Além disso, o ácido de Lewis também pode aumentar a eletrofilicidade da carbonila do aldeído/cetona. Assim, a coordenação de ambas as espécies (metileno ativo e carbonila) as torna mais reativas, facilitando a síntese do produto de Knoevenagel. Há também a proposta de que o centro ácido do ácido de Lewis (metal) ative a carbonila enquanto o centro "básico", por exemplo o Oxigênio do ZnO, promova a abstração do hidrogênio do metileno ativo. [13]
Nos casos em que uma amina é utilizada como catalisador, há uma discussão sobre o real mecanismo da reação. Existem duas propostas: uma via formação de um intermediário enol e a outra através da formação de um intermediário imínico (Esquema 5). Esta última proposta foi desenvolvida por Knoevenagel em 1896 [1] e corroborada por outros pesquisadores como Kohler e Corson [14] e Jones [3]. No caso do uso de aminas terciárias ou espacialmente impedidas, acredita-se que estas atuem apenas como bases, formando um nucleófilo mais reativo. Por outro lado, quando aminas primárias ou secundárias são empregadas, a amina possui dupla função (Esquema 5): 1) desprotonar o metileno ativo na etapa 1, formando um carbânion (catálise por ação básica) e 2) promover um ataque nucleofílico à carbonila do composto carbonílico (etapa 2), gerando o íon imínio após eliminação de água (etapa 6). A coexistência dessas duas espécies no meio de reação possibilita a etapa 7, que consiste no ataque nucleofílico do carbânion do metileno ativo ao íon imínio. Por fim, ocorre a formação do composto α,β-insaturado (produto de Knoevenagel) e a restituição do catalisador (etapa 10). Pode-se considerar que a reação de Knoevenagel lançou as bases para o desenvolvimento da organocatálise, uma vez que muito do desenvolvimento da organocatálise está relacionado com a formação de iminas e enaminas de aminas secundárias empregadas como catalisadores, como a prolina, por exemplo. [15]
Esquema 5 - Mecanismo via imínio [14]
A modificação de Doebner ou Verley-Doebner [16] é uma diversificação do protocolo de reação comum de Knoevenagel, na qual se utiliza piridina como base e como solvente sob refluxo e quantidades catalíticas de piperidina. Quando o metileno ativo ácido malônico é empregado e a piridina é o solvente sob refluxo, ocorre a formação de um produto descarboxilado. Através dessa modificação costumam-se produzir ácidos carboxílicos α,β-insaturados, os quais são tanto moléculas-alvo quanto intermediários de valor em síntese orgânica. [17] [18] Nesta modificação, ocorre uma descarboxilação com uma eliminação de um grupo de saída de forma concertada (Esquema 6). No Esquema 6, apresentam-se exemplos de reações com a modificação de Doebner (A, B) [19] [20] e o mecanismo da decarboxilação/eliminação (C). [19] A descarboxilação de diésteres α,β-insaturados é lenta. [16c] No Esquema 7, são apresentados mais alguns exemplos do emprego da modificação de Doebner na preparação de derivados de ácidos carboxílicos α,β-insaturados, não somente com o ácido malônico, mas com outros metilenos ativos e também com a piridina e a piperidina imobilizados no catalisador. [21] [22] [23]
Esquema 6 - Modificação de Doebner [19a] [19b] [20]
Esquema 7 - Exemplos da modificação de Doebner [21-23]
A formação de bis-adutos pode ocorrer. Neste caso, o produto da condensação de Knoevenagel reage via adição de Michael com o carbânion derivado do metileno ativo (Esquema 8). [16c] No Esquema 8A, mostra-se o mecanismo para a formação do bis-aduto e também um exemplo de reação de Knoevenagel entre pirazolonas e aldeídos aromáticos onde o bis-aduto foi formado em grandes quantidades (Esquema 8B). [24] Os bis-adutos foram detectados logo nos primeiros estudos de Emil Knoevenagel, [1] na reação entre o malonato de dietila e o formaldeído, vide Esquema 1.
Esquema 8 - Formação de bis-adutos [16c] [24]
Você poderá perceber, observando a formação dos bis-adutos, onde os produtos de Knoevenagel são substratos de uma adição 1,4, que isso bem pode ser uma ferramenta de síntese através de processos multicomponentes. Traduzindo: a condensação de Knoevenagel pode ser empregada como uma das etapas de uma reação multicomponente, em dominó ou em cascata. Essa ideia foi aproveitada por vários pesquisadores, pois como já mencionamos anteriormente, carbonilados α,β-insaturados são intermediários sintéticos valorosos. Se você ainda não pegou a ideia, vai pegar facilmente, atentando no Esquema 9, onde mostramos processos multietapas com a reação de Knoevenagel. Um exemplo é a Reação de Tietze, que consiste em combinar a condensação de Knoevenagel a uma cicloadição de Diels-Alder, [25] um processo em cascata muito útil na síntese de piranos, cromenos, açúcares, entre outros. [26-31]
Esquema 9 - Exemplo de reações em dominó com Knoevenagel (H.D.A. = Hetero-Diels-Alder) [26-31]
É importante reforçar que a condensação de Knoevenagel é uma das metodologias mais empregadas para formação de ligações C=C e, consequentemente, na síntese de compostos α,β-instaurados, os quais são intermediários importantes na síntese de diversos produtos farmacêuticos. Por exemplo, a reação de Knoevenagel é uma das etapas da síntese da atovastatina (Esquema 10), um fármaco usado na redução de colesterol. [32] No Esquema 10, são mostrados exemplos de estruturas de compostos bioativos onde condensação de Knoevenagel foi uma das etapas sintéticas. [32-37]
Esquema 10 - Exemplos de compostos bioativos preparados por Knoevenagel [32-37]
Muitas variações são empregadas atualmente na reação de Knoevenagel. São empregados diferentes catalisadores, [38] reações sem utilização de bases, [39] sem adição de catalisadores, [40] sem solventes, [41] sob irradiação de micro-ondas [42] ou de ultrassom, [43] empregando mecanoquímica, [44] por exemplo. Como ao longo dos anos, cresceu a necessidade de sínteses e processos industriais mais sustentáveis, solventes ambientalmente amigáveis também foram avaliados, podendo-se destacar, água, [45] líquidos iônicos [46] ou solventes eutéticos profundos. [47]
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Parabéns, maravilhosa conteúdo .